A busca mundial por um tratamento para a Covid-19

O mundo inteiro busca urgentemente um tratamento efetivo para a Covid-19, quando ultrapassamos 81 mil mortes no mundo. Drogas que impeçam o novo coronavírus, síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), podem salvar a vida de gravemente enfermos e proteger os profissionais de saúde e outras pessoas com alto risco de infecção e reduzir o tempo de hospitalização. Vários ensaios estão em andamento; ao todo, pelo menos 12 tratamentos potenciais para a Covid-19 estão sendo testados, incluindo medicamentos já usados para o HIV e a malária, compostos experimentais que atuam contra uma variedade de vírus em experimentos com animais e plasma rico em anticorpos de pessoas que se recuperaram da Covid-19. Talvez até alguns medicamentos possam ser usados em momentos diferentes da doença ou associados. A OMS anunciou em 20 de março o lançamento do Solidarity, um estudo mundial que avalia a ação de quatro medicamentos já existentes e aprovados para outras doenças com perfis de segurança aceitáveis.

Um artigo publicado na revista Science (03/27/2020)(1) mostra o mecanismo de ação do coronavírus (figura). Nota-se que a principal porta de entrada do SARS-CoV-2 não é via endossoma: o vírus usa a chamada proteína spike (S) para se conectar a um receptor na superfície das células humanas: TMPRSS2. Evidências recentes sugeriram que essa protease transmembrana serina 2, que é uma serina protease transmembrana tipo II (TTSP), desempenha um papel crítico no coronavírus SARS e MERS (CoV) e no vírus asiático da influenza H7N9 e várias infecções pelo vírus influenza A do subtipo H1N1, indicando que direcionar para TMPRSS2 poderia ser uma nova estratégia antiviral para tratar coronavírus.(2) Foi demonstrado que o SARS-CoV entra em células através de duas vias distintas: uma é mediada por TMPRSS2 na superfície celular e a outra realizada pela catepsina L/B no endossoma.

A TMPRSS2 já é conhecida dos urologistas no câncer de próstata. Sua função na carcinogênese se baseia na superexpressão de fatores de transcrição, como ERG e ETV1, através da fusão de genes. O gene de fusão TMPRSS2-ERG é o mais frequente e pode ser encontrado em 40% a 80% dos cânceres de próstata em humanos. A superexpressão do ERG contribui para o desenvolvimento da independência androgênica no câncer de próstata através da interrupção da sinalização do receptor androgênico.(3)

 

Na uro-oncologia utilizamos medicamentos denominados de antiandrogênicos (como abiraterona, enzalutamida, apalutamida etc.), que bloqueiam a sinalização da testosterona de várias maneiras. Embora desative muitos genes relacionados ao desenvolvimento e progressão do câncer de próstata, um desses genes é o ERG (se houver a fusão TMPRSS2:ERG) e provavelmente diminui também a expressão do TMPRSS2 nas células normais. Recentemente, foi demonstrado que após a infecção por SARS-CoV os camundongos knockout para TMPRSS2 têm menos replicação viral nos pulmões que os camundongos do tipo selvagem e imunopatologia menos grave, resultando em patologia pulmonar mais leve.(4) Um estudo de sequenciamento de RNA de célula única de tecidos de humanos e não humanos revelou três tipos principais de células que coexpressam TMPRSS2 e ACE2: pneumócitos tipo II no pulmão, enterócitos no íleo terminal e células secretoras de cálice nasal.(5)

Assim, uma questão vem sendo colocada para discussão: se a ablação androgênica, comum em homens com câncer de próstata metastático ou de alto risco, diminui a expressão não apenas de ERG e outras vias oncogênicas, mas também da expressão de TMPRSS2 e com isso pode reduzir a taxa de infecção ou morbimortalidade da Covid-19?

Uma excelente publicação do dia 24/03/2020 analisa os potenciais tratamentos para a Covid-19. Foram encontradas diferenças muito significativas nos níveis de expressão de TMPRSS2 entre adultos e isso levanta a hipótese que poderia explicar por que alguns indivíduos podem ser mais suscetíveis a maus resultados. Eles também avaliam o potencial de regulação negativa do gene com drogas para câncer de próstata (ADT), como enzalutamida ou estrógenos, e concluem: “Juntos, esses resultados identificam compostos de drogas existentes que podem ser potencialmente redirecionados para inibir transcricionalmente a expressão de TMPRSS2 e sugerem que a ativação das vias de estrogênio ou a inibição das vias androgênicas pode ser uma modalidade promissora para intervenção clínica na infecção por SARS-CoV-2″.(6) Ainda, “a convergência de múltiplos compostos na mesma via biológica sugere que outros medicamentos comumente prescritos que atuam na mesma via, mas não em nosso banco de dados, também possam ser promissores candidatos para redirecionar a inibição transcricional da TMPRSS2, incluindo dutasterida e finasterida, que inibem a produção de DHT e pílulas contraceptivas orais que contêm estrogênio”.(6)

Consistente com esses dados, um estudo em ratos com infecção por SARS-CoV mostrou que em camundongos fêmeas, ovariectomia ou tratamento com antagonistas dos receptores de estrogênio (ambos com expectativa de aumentar a expressão de Tmprss2 pulmonar) resultaram em aumento da mortalidade por infecção por SARS-CoV43.(7) Dos fatores hospedeiros envolvidos na entrada do SARS-CoV-2, o TMPRSS2 parece o candidato mais promissor para a inibição da transcrição, porque:

  1. os níveis de expressão do TMPRSS2 demonstraram estar associados à gravidade em modelos de camundongos;
  2. considerações genéticas populacionais sugerem que a inibição transcricional de TMPRSS2 pode não ser prejudicial e
  3. TMPRSS2 é essencial para a entrada de SARS-CoV-2 nas células hospedeiras, diferentemente das catepsinas B e L.

Estas são apenas hipóteses que estão sendo discutidas num momento crucial para a humanidade, quando enfrentamos uma pandemia com alta taxa de mortalidade, principalmente entre idosos. É preciso manter medidas como isolamento e distanciamento social, cuidados de higiene e manter-se com hábitos saudáveis até que um tratamento efetivo seja disponibilizado. O tempo dirá se nossos pacientes em ablação hormonal para câncer de próstata apresentam algum tipo de proteção contra o SARS-CoV-2.

 

Dr. Wilson Busato Jr., PhD e membro do Departamento de Uro-Oncologia da SBU

Referências

  1. Kupferschmidt K, Cohen J. Race to find COVID19 treatments accelerates. Science 2020;367(6485):1412.
  2. Shen LW, Mao HJ, Wu YL, et al. TMPRSS2: A potential target for treatment of influenza virus and coronavirus infections. Biochimie 142 (2017) 1e10
  3. Yu J, Mani RE, Cao Q, et al. An integrated network of androgen receptor, polycomb, and TMPRSS2-ERG gene fusions in prostate cancer progression. Cancer Cell 2010;17(5):443-54.
  4. Ziegler, C. et al. SARS-CoV-2 Receptor ACE2 is an Interferon-Stimulated Gene in Human Airway Epithelial Cells and Is Enriched in Specific Cell Subsets Across Tissues. CellPress Sneak Peek. Available from: https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3555145
  5. Iwata-Yoshikawa, N. et al. TMPRSS2 Contributes to Virus Spread and Immunopathology in the Airways of Murine Models after Coronavirus Infection. J. Virol. 93, (2019).
  6. Wang X, Dhindsa RS, Povysil G et al. Transcriptional inhibition of host viral entry proteins as a therapeutic strategy for SARS-CoV-2. Posted: 24 March 2020 doi:10.20944/preprints202003.0360.v1
  7. Channappanavar, R. et al. Sex-Based Differences in Susceptibility to Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Infection. J. Immunol. 198, 4046–4053 (2017).

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